รางวัลเกียรติยศ คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล

ศาสตราจารย์ ดร.นทีทิพย์ กฤษณามระ
(Professor Dr. Nateetip Krishnamra)
เมธีวิจัยอาวุโส สกว. ประจำปี พ.ศ. 2550 สาขาสรีรวิทยา

ประวัติส่วนตัว

เกิดเมื่อวันที่ 1 มิถุนายน พ.ศ. 2494 ที่กรุงเทพมหานคร เริ่มการศึกษาระดับประถมศึกษาและมัธยมศึกษาตอนต้นจากโรงเรียนวัฒนาวิทยาลัย พ.ศ. 2510 ศึกษาต่อระดับมัธยมศึกษาตอนปลายที่ประเทศอังกฤษจนจบการศึกษาระดับ Advanced Levels จากโรงเรียน Ashford School ใน Kent เข้าศึกษาระดับอุดมศึกษาใน Westfield-Queen Mary College, London University จบการศึกษาระดับปริญญาตรีเกียรตินิยมอันดับหนึ่ง สาขาวิชา Biological Sciences ในปี พ.ศ. 2517 เดินทางกลับประเทศไทยและศึกษาต่อในหลักสูตรบัณฑิตศึกษา สาขาวิชาสรีรวิทยา มหาวิทยาลัยมหิดล สำเร็จการศึกษาระดับปริญญาโทเมื่อ พ.ศ. 2520 และปริญญาเอกเมื่อ พ.ศ. 2523 โดยได้รับรางวัลการศึกษาระดับปริญญาเอก มูลนิธิศาสตราจารย์ ดร.แถบ นีละนิธิ สมรสกับศาสตราจารย์สมฤกษ์ กฤษณามระ มีบุตร 1 คน คือ นายศมกฤต กฤษณามระ

ประวัติการทำงาน

เข้ารับราชการเป็นอาจารย์ในภาควิชาสรีรวิทยา คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล เมื่อ พ.ศ. 2517 และได้ลาราชการเพื่อศึกษาต่อในระดับปริญญาโทและเอกที่ภาควิชาฯ โดยมีศาสตราจารย์ ดร.เลียงชัย ลิ้มล้อมวงศ์ เป็นอาจารย์ที่ปรึกษาวิทยานิพนธ์ หลังจากจบการศึกษาได้กลับเข้ารับราชการ ทำหน้าที่สอนวิชาสรีรวิทยาแก่นักศึกษาแพทย์และนักศึกษาบัณฑิต และปฏิบัติงานวิจัยด้านระบบต่อมไร้ท่อและแคลเซียมเมตาบอลิสม ได้รับแต่งตั้งเป็นผู้ช่วยศาสตราจารย์ในปี พ.ศ. 2524 รองศาสตราจารย์ในปี พ.ศ. 2530 และศาสตราจารย์ในปี พ.ศ. 2539 ระหว่างนั้นได้รับทุนวิจัยจากสำนักงานคณะกรรมการวิจัยแห่งชาติ ทุนวิจัยรุ่นกลางของคณะวิทยาศาสตร์ ทุนวิจัยของมหาวิทยาลัยมหิดล ทุนองค์ความรู้ใหม่ที่เป็นพื้นฐานต่อการพัฒนาจากสำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย ตามลำดับ นอกจากนี้ได้ทำงานบริหารในตำแหน่งรองคณบดีฝ่ายนโยบายและแผน ระหว่างปี พ.ศ. 2542-2545 ประธานคณะกรรมการพิจารณาผลงานทางวิชาการระหว่างปี พ.ศ. 2543-2549 และประธานคณะกรรมการจัดการความรู้ของคณะวิทยาศาสตร์ ตั้งแต่ พ.ศ. 2549-ปัจจุบัน ในระดับมหาวิทยาลัยเป็นรองสภาวิชาการในปี พ.ศ. 2547-2549 และอนุกรรมการพิจารณาคุณสมบัติและผลงานทางวิชาการ ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2543-ปัจจุบัน ได้รับรางวัลอาจารย์ดีเด่นของคณะวิทยาศาสตร์ประจำปี พ.ศ. 2545

ในปี พ.ศ. 2546 ได้ก่อตั้ง เครือข่ายวิจัยด้านแคลเซียมและกระดูก (Consortium for Calcium and Bone Research หรือ COCAB) ซึ่งเป็นหน่วยหนึ่งในศูนย์วิจัยเพื่อความเป็นเลิศทางวิชาการของคณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล ศึกษาวิจัยเพื่อองค์ความรู้ด้านการควบคุมแคลเซียมเมตาบอลิสม กระบวนการสร้างและสลายกระดูก (bone remodeling) และกลไกการเกิดความผิดปกติในระดับเซลล์กระดูกใน metabolic bone diseases ต่างๆ โดยวิจัยร่วมกับผู้ทรงคุณวุฒิของคณะวิทยาศาสตร์ และคณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี มหาวิทยาลัยมหิดล และผู้ทรงคุณวุฒิจากมหาวิทยาลัยศรีนครินทรวิโรฒ มหาวิทยาลัยเกษตรศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ และ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย ได้รับการคัดสรรเป็นเมธีวิจัยอาวุโส สกว. ประจำปี พ.ศ. 2547 และประจำปี พ.ศ. 2550 จากสำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย ปัจจุบัน ดำรงตำแหน่งศาสตราจารย์ระดับ 11 ประจำภาควิชาสรีรวิทยา คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล

ผลงานวิจัยโดยสรุป

งานวิจัยทั้ง 3 ส่วน ยึดหลักการศึกษาวิจัยอย่างเป็นระบบที่ระดับโครงสร้างต่างๆ ได้แก่ ระดับร่างกายอวัยวะ เซลล์และระดับยีน ทั้งนี้เพื่อให้ได้องค์ความรู้ในระดับลึกที่สามารถนำมาอธิบายกลไกที่เกิดขึ้นในร่างกาย และสามารถพัฒนาไปสู่การใช้ประโยชน์ทางการแพทย์และสาธารณสุข

(1) การศึกษากลไกการดูดซึมแคลเซียมที่ลำไส้

การศึกษานี้เป็นการวิจัยทั้งแบบ in vivo ในหนูทดลอง แบบ in situ เช่น perfused intestinal sac แบบ in vitro ในระดับเนื้อเยื่อ คือ ศึกษาการขนส่งแคลเซียมผ่านผนังลำไส้ส่วนต่างๆ ในสภาวะของ Ussing Chamber ในระดับเซลล์ใช้เซลล์ Caco-2 ที่ เลี้ยงให้เรียงตัวเป็น epithelial sheet และในระดับโมเลกุล ได้แก่ ศึกษาการสังเคราะห์ mRNA และโปรตีนที่ใช้ขนส่งหรือควบคุมการขนส่งแคลเซียมและการควบคุมยีนที่เกี่ยวข้อง จากการวิจัยดังกล่าวได้องค์ความรู้ใหม่เกี่ยวกับกลไกการดูดซึมแคลเซียม กล่าวคือนอกจากจะแบ่งเป็นการดูดซึมผ่านช่องระหว่างเซลล์ตามลาดความเข้มข้น (passive paracellular) และแบบใช้พลังงาน ATP ขนส่งผ่านเซลล์ (active) ดังเป็นที่ทราบกันแล้วนั้น ได้พบว่าการดูดซึมแบบ active สามารถแบ่งเป็น 3 ประเภทย่อยได้ แก่ transcellular, voltage-dependent และ paracellular solvent draginduced active transport ส่วนที่ 3 นี้มีสัดส่วนถึง 75% ของ active transport ทั้งหมด ซึ่งนอกจากจะอาศัยการทำงานของ Na⁺-K⁺-ATPase แล้ว ยังขึ้นอยู่กับคุณสมบัติของ tight junction และโปรตีนที่เกี่ยวข้องต่างๆ โดยเฉพาะ claudins

(2) ผลของฮอร์โมนโพรแลคตินในฐานะฮอร์โมนควบคุมแคลเซียมและกระดูก

ความสนใจในโพรแลคตินเริ่มจากมีรายงานในต่างประเทศว่า การดูดซึมแคลเซียมในหนูที่ตั้งท้องหรือในช่วงให้นมลูก สามารถคงอยู่ในอัตราที่สูงกว่าปกติโดยไม่ต้องอาศัยวิตามินดี เนื่องจากโพรแลคตินมีระดับในเลือดสูงกว่าปกติถึง 20 เท่าในระยะตั้งท้องและให้นม ประกอบกับมีรายงานว่าโพรแลคตินมีผลต่อการขนส่งอิเล็กโตรไลท์บางชนิด อีกทั้งผู้ป่วยที่มีระดับโพรแลคตินในเลือดสูงผิดปกติ มีอาการของโรคกระดูกพรุน จึงสนใจศึกษาผลของโพรแลคตินต่อการดูดซึมแคลเซียมและต่อกระดูก จากการวิจัยใน 15 ปีที่ผ่านมาและผลงานตีพิมพ์ 27 เรื่อง พอสรุปได้ว่า โพรแลคตินมีผลกระตุ้นการดูดซึมแคลเซียมทั้งแบบ active และ passive โดยมีกลไกผ่านทาง PI3K, MAPK และ PKC signaling pathways โดยเฉพาะการดูดซึมแบบ paracellular โพรแลคตินมีผลต่อการสร้างโปรตีน เช่น claudins ซึ่งเป็นปัจจัยหนึ่งที่ควบคุมคุณสมบัติด้าน charge selectivity ของเนื้อเยื่อลำไส้เล็ก ทำให้ขนส่งแคลเซียมได้ดีขึ้น

ส่วนที่กระดูก โพรแลคตินมีผลต่างกันในสัตว์ทดลองต่างวัย กล่าวคือ กระตุ้น bone remodeling โดยเฉพาะอัตราการสร้างกระดูกในหนูวัยเจริญเติบโต ทำให้มีผลเพิ่ม bone mineral density และ bone mass แต่ในหนูอายุมากกลับมีผลกระตุ้นการสลายกระดูก ผลต่อการสลายกระดูกนี้มีทั้งที่เป็นผลทางอ้อมจากการยับยั้งการหลั่งฮอร์โมนเอสโตรเจน และเป็นผลโดยตรงต่อเซลล์กระดูก osteoblasts การทดลองในระดับเซลล์ทั้งใน cell lines และ primary osteoblasts พบว่าโพรแลคตินจับกับรีเซพเตอร์ที่ osteoblasts ออกฤทธิ์ผ่านทาง PI3Kinase pathway ไปมีผลต่อการสังเคราะห์ osteoprotegerin (OPG) และ receptor activated nuclear factor-kB ligand (RANKL) ซึ่งการเปลี่ยนแปลงสัดส่วนของโปรตีนทั้งสองนี้จะมีผลต่อการสลายกระดูกโดย osteoclasts

นอกจากนี้เรายังศึกษากลไกการออกฤทธิ์ของโพรแลคตินในการกระตุ้นการขนส่งแคลเซียมสู่น้ำนมในเซลล์เต้านม โดยดูการสร้างโปรตีนขนส่งแคลเซียมชนิดต่างๆ เช่น plasma membrane calcium ATPases (PMCAs) และ sarcoplasmic-endo-plasmic reticulum Ca²⁺ATPase และ Ca²⁺channels ต่างๆ และศึกษาผลของโพรแลคตินต่อการขนส่งโซเดียมและคลอไรด์ที่ผนังมดลูก ทั้งหมดนี้เพื่อให้ได้ภาพรวมของความสำคัญและหน้าที่ของโพรแลคตินต่อแคลเซียมเมตาบอลิสมและกระดูกในร่างกาย

(3) ความผิดปกติของแคลเซียมเมตาบอลิสมและกระดูกใน metabolic bone disease

งานวิจัยส่วนนี้เป็นการขยายขอบข่ายการวิจัยองค์ความรู้พื้นฐาน (fundamental research) ให้เชื่อมโยงกับการวิจัยทางการแพทย์ (clinical research) เพื่อนำไปสู่การประยุกต์องค์ความรู้ให้เกิดประโยชน์ทางการแพทย์และสาธารณสุข โดยร่วมงานกับคณะแพทย์และสาธารณสุข โดยร่วมงานกับคณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี ศึกษาสาเหตุของความผิดปกติที่พบในกระดูกของผู้ป่วยโรคภาวะเลือดเป็นกรดจากไตที่ทำงานผิดปกติ (Distal renal tubular acidosis, dRTA) โดยศึกษาวิจัยในผู้ป่วยขนานไปกับในหนูทดลอง ทั้งในระดับ in vivo และ in vitro cultured cells โดยใช้เทคนิค การวัด bone density โดย DEXA bone histomorphometry, immuno-fluorescence วัด biochemical markers และใช้วิธีชีววิทยาโมเลกุล พบว่าโรค dRTA มีผลต่อกระดูกไม่เพียงจากผลของ pH ที่ต่ำต่อโครงสร้างของ hydro-xyapatite โดยตรง แต่มีผลต่อการทำงานของเซลล์กระดูกอีกด้วย

งานวิจัยในอนาคต

แนวทางการวิจัยแบ่งเป็น 3 ด้านเช่นเดิม แต่จะเน้นการวิจัยเชิงรุกมากขึ้น เพื่อสร้างองค์ความรู้ใหม่ที่เป็น cutting edge คาดว่าจะมีผลกระทบสูงต่อการพัฒนาวิธีการ หรือยาที่จะใช้ป้องกันการเกิดความผิดปกติของแคลเซียมเมตาบอลิสม และ metabolic bone disease

(1) ศึกษากลไกการดูดซึมแคลเซียมในระดับเซลล์ โดยเฉพาะการขนส่งผ่านช่องระหว่างเซลล์ (paracellular route) ซึ่งผลการวิจัยเบื้องต้นพบว่าการขนส่งแบบ passive และ active ผ่านช่องระหว่างเซลล์มีกลไกการควบคุมต่างกัน โดยจะศึกษาหน้าที่ของโปรตีนต่างๆ ที่บริเวณ tight junction ซึ่งอาจมีส่วนในการควบคุมการขนส่งดังกล่าว โดยเฉพาะ claudins จำนวน 20 กว่าชนิด ซึ่งดูเหมือนจะทำหน้าที่คล้าย cation channels ที่ tight junction
(2) ศึกษาความสำคัญของโพรแลคตินในฐานฮอร์โมนควบคุมแคลเซียมเมตาบอลิสมและกระดูก ซึ่งออกฤทธิ์ที่อวัยวะต่างๆ ทั้งนี้เพื่อให้ร่างกายมีแคลเซียมเพียงพอสำหรับพัฒนาการของกระดูกในวัยเด็ก สำหรับสร้างกระดูกของเด็กในครรภ์และสร้างน้ำนมหลังคลอดโดยจะศึกษาละเอียดถึง signaling pathway ภายในเซลล์เป้าหมายต่างๆ และผลของโพรแลคตินในระดับโมเลกุลโดยเฉพาะการออกฤทธิ์ร่วมกับฮอร์โมนอื่นๆ
(3) ศึกษากลไกการควบคุมการขนส่งแคลเซียมระหว่างเลือดและกระดูกผ่านเยื่อบุกระดูกหรือ “bone membrane” โดยสร้าง “Bone membrane model” จากการเลี้ยงเซลล์ osteoblasts ให้เป็น monolayer บนเยื่อเมมเบรนที่สามารถนำมาศึกษาการขนส่งแคลเซียมแบบ in vitro ใน Ussing chamber ได้

(4) เครือข่ายวิจัยด้านแคลเซียมและกระดูก (COCAB) มีแผนที่จะพัฒนาเทคนิคการศึกษาวิจัยแบบใหม่ๆ เช่นเทคนิค Atomic force microscopy (AFM) และ Nanoindentation เพื่อการวิจัยองค์ความรู้และเพื่อพัฒนาสำหรับใช้ทดสอบคุณสมบัติผิวกระดูกและความแข็งแรงของโครงสร้างกระดูกในระดับนาโน

การนำผลงานวิจัยไปใช้ประโยชน์

ในเชิงวิชาการ

(1) องค์ความรู้ใหม่เกี่ยวกับกลไกการขนส่งแคลเซียม โดยเฉพาะการขนส่งแบบ paracellular สามารถนำไปใช้การพัฒนาวิธีการให้แคลเซียมเสริมที่มีประสิทธิภาพสูง และนำความรู้เกี่ยวกับการขนส่งอิเล็กโทรไลท์ทางช่องระหว่างเซลล์ไปใช้อธิบายความผิดปกติของการดูดซึมหรือขับหลั่งสารทางลำไส้ในพยาธิสภาพต่างๆ
(2) ความรู้จาการศึกษาโพรแลคตินในฐานะฮอร์โมนควบคุมแคลเซียมเมตาบอลิสมและกระดูก จะนำไปสู่ความเข้าใจภาพรวมการปรับตัวของร่างกายสนองต่อความต้องการแคลเซียมในปริมาณสูง เช่นระยะเจริญเติบโต ระยะตั้งครรภ์และให้นมบุตร ตลอดจนการสูญเสียแคลเซียมจากกระดูกในวัยสูงอายุ ความรู้ดังกล่าวอาจนำไปสู่การพัฒนาใช้โพรแลคตินเป็นยาควบคุมสมดุลแคลเซียมและกระดูก
(3) ความรู้ที่ได้จากการศึกษากลไกการขนส่งแคลเซียมผ่าน bone membrane จะเป็นพื้นฐานสำคัญในการศึกษาถึงสาเหตุการสูญเสียมวลกระดูกและอาจพัฒนาไปสู่วิธีป้องกันการสูญเสียแคลเซียมจากกระดูกใน metabolic bone disease ได้

จากหนังสือ :

เมธีวิจัยอาวุโส สกว. 2550. กรุงเทพฯ : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย, 2550.