mRNA : เทคโนโลยียุคใหม่ในการป้องกันและรักษาโรค
เสวนาพิเศษ
Nobel Prize in Mahidol Science Café 2023 Vol.1 : Physiology or Medicine
mRNA : เทคโนโลยียุคใหม่ในการป้องกันและรักษาโรค
โดยนักชีวเคมี และนักวิจัย mRNA วัคซีน มหาวิทยาลัยมหิดล อาทิ
- ดร.ธิติภา ทศพรวิชัย นักวิจัยหลังปริญญาเอก ภาควิชาชีวเคมี คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล
- รองศาสตราจารย์ ดร.หวัง หงุ่ยตระกูล ภาควิชาชีวโมเลกุลและพันธุศาสตร์โรคเขตร้อน คณะเวชศาสตร์เขตร้อน มหาวิทยาลัยมหิดล
- รองศาสตราจารย์ ดร.ปฐมพล วงศ์ตระกูลเกตุ ภาควิชาชีวเคมี คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล
ดร.ธิติภา ทศพรวิชัย ได้เริ่มต้นด้วยการเล่าเรื่องวัคซีนประเภทต่าง ๆ ที่มีการใช้กันอยู่ในปัจจุบัน
รูปแบบดั้งเดิม (Conventional platforms) ได้แก่
- วัคซีนประเภทเชื้อตาย (Whole-inactivated virus vaccine)
- วัคซีนประเภทเชื้อเป็นอ่อนฤทธิ์ (Live-attenuated virus vaccine)
- วัคซีนที่ทำจากโปรตีนบางส่วนของเชื้อ (Protein subunit vaccine)
- วัคซีนอนุภาคไวรัสเสมือน (Virus-like particle vaccine)
รูปแบบใหม่ (Next-generation platforms) ได้แก่
- วัคซีนชนิดสารพันธุกรรม (Genetic vaccine)
- วัคซีนชนิดใช้ไวรัสเป็นพาหะ (Viral vector vaccine)
ก่อนจะเจาะลึกไปที่ วัคซีนชนิดสารพันธุกรรม (Genetic vaccine) ประเภท mRNA ซึ่งเกี่ยวข้องกับงานวิจัยของนักวิทยาศาสตร์ 2 ท่าน คือ ศ. ดร.กอตอลิน กอริโก (Prof. Katalin Karikó) และ ศ. นพ. ดรู ไวส์แมน (Prof. Drew Weissman) ผู้ได้รับรางวัลโนเบลสาขาการแพทย์ในปีนี้
ภาพที่ 1 แสดงกลไกการทำงานของ mRNA vaccine (ที่มา https://doi.org/10.1038/s41392-022-00950-y)
ดร.ธิติภา ทศพรวิชัย อธิบาย กลไกการทำงานของ mRNA vaccine (ภาพที่ 1) ในการสร้างภูมิคุ้มกันว่า เมื่อวัคซีนเข้าไป ในร่างกายแล้ว mRNA จะเข้าไปอยู่ในถุงหุ้ม (Endosome) และถูกปลดปล่อยออกมาเพื่อเป็นต้นแบบในการสังเคราะห์โปรตีน โปรตีนบางส่วนจะถูกส่งออกไปนอกเซลล์ บางส่วนจะไปแสดงอยู่ที่ผิวเซลล์ ทำให้ระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายเข้าใจว่าเซลล์นั้นติดเชื้อ และส่งเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดต่าง ๆ มาจัดการ
เม็ดเลือดขาวชนิด B cell ซึ่งเป็นหนึ่งในเซลล์ที่ทำหน้าที่แสดงสิ่งแปลกปลอม (Antigen-presenting cells: APCs) จะกระตุ้นภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะ (Adaptive immune response) โดยแสดงสิ่งแปลกปลอมกับ CD4+ helper T cells เพื่อเรียก CD8+ T cells ออกมากำจัดเซลล์ติดเชื้อ ขณะเดียวกัน B cell ก็จะสร้างแอนติบอดียับยั้งการติดเชื้อ พร้อมกับเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดอื่น ๆ ที่ทำหน้าที่จับกินเชื้อโรคและกระตุ้นการอักเสบไปด้วย
ข้อดีของ mRNA vaccines ที่เหนือกว่าวัคซีนรูปแบบดั้งเดิมอื่น ๆ คือ นอกจากจะกระตุ้นให้เกิดการสร้างแอนติบอดี และ CD8+ T cells จากโปรตีนที่ไปปรากฏบนผิวเซลล์ได้แล้ว โปรตีนที่ผลิตขึ้นภายในเซลล์ ยังสามารถถูกย่อยและกระตุ้นภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะ เรียก CD8+ T cells ได้โดยตรงได้ด้วย ซึ่งมีส่วนช่วยในการทำลายเซลล์ที่ติดเชื้ออย่างมาก
ย้อนกลับไปที่ภายในถุงหุ้ม Endosome ตามปกติร่างกายเราจะมีระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด (Innate immune response) ทำหน้าที่ตรวจสอบว่าสิ่งที่เข้าไปในเซลล์เรานั้นเป็นสิ่งแปลกปลอมหรือไม่ หากตรวจพบว่าเป็นสิ่งแปลกปลอม จะเกิดการกระตุ้นให้เกิดกลไกการอักเสบเพื่อกำจัดทันที จึงเป็นปัญหาของการนำ mRNA มาใช้พัฒนาเป็นวัคซีน
ปัญหานี้นำไปสู่งานวิจัยชิ้นสำคัญของนักวิทยาศาสตร์ 2 ท่าน ที่ได้รับการเผยแพร่ในวารสาร Immunity ปี พ.ศ. 2548 การทดลองนี้ เกี่ยวกับการดัดแปลงนิวคลีโอไซด์ (Nucleoside) ซึ่งประกอบด้วยเบสไนโตรเจนและน้ำตาลใน mRNA โดยแทนที่เบส U หรือ Uridine ด้วย Pseudouridine (ψ) ที่ผลิตขึ้นจากหลอดทดลอง ทำให้ mRNA สังเคราะห์สามารถหลบหลีกภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด และเพิ่มการแสดงออกของโปรตีนได้ ซึ่งการค้นพบนี้มีส่วนสำคัญอย่างมากในการประยุกต์กับการผลิตวัคซีนประเภท mRNA เพื่อป้องกันการแพร่ระบาดของโรคโควิด-19 ซึ่งเป็นประโยชน์ต่อผู้คนทั่วโลก
รศ. ดร.ปฐมพล วงศ์ตระกูลเกตุ เสริมว่า Katalin Karikó และ Drew Weissman ได้จดสิทธิบัตรงานวิจัยชิ้นนี้ ภายใต้มหาวิทยาลัยรัฐเพนซิลเวเนีย และสามารถทำรายได้ได้สูงถึง 1 พันล้านดอลลาร์สหรัฐ ซึ่งสิ่งนี้สะท้อนให้เห็นถึงความสำคัญของการจดสิทธิบัตรได้เป็นอย่างดี
นอกจากเทคโนโลยี mRNA จะนำมาประยุกต์ใช้ในการผลิตวัคซีนโควิด – 19 ยังสามารถนำมาพัฒนาวัคซีนโรคติดเชื้ออื่น ๆ เช่น โรคมาลาเรีย ซึ่งถือเป็นหนึ่งในโรคติดเชื้อที่เป็นปัญหาทางสาธารณสุข ด้วยความสามารถในการดื้อยา และหลบหลีกระบบภูมิคุ้มกันได้เป็นเวลานานอีกด้วย
ขอบคุณภาพจาก โรงพยาบาลเมดพาร์ค (ที่มา : https://www.medparkhospital.com/disease-and-treatment/malaria)
รศ. ดร.หวัง หงุ่ยตระกูล ผู้ได้ร่วมงานกับ Dr. Nobert Pardi หนึ่งในทีมวิจัยของ Prof. Drew Weissman ในการผลิตวัคซีนสำหรับการรักษาโรคมาลาเรีย หรือ โรคไข้จับสั่น เกิดจากการติดเชื้อ Plasmodium spp. ในเม็ดเลือดแดง โดยมีพาหะคือ ยุงก้นปล่อง (Anopheles) กล่าวว่า วงการวิทยาศาสตร์การแพทย์และสาธารณสุขมีความพยายามในการรักษาและป้องกันโรคมาลาเรียมาอย่างยาวนาน
ที่ผ่านมามีนักวิทยาศาสตร์ที่ศึกษาเกี่ยวกับการรักษาโรคมาลาเรียได้รับรางวัลโนเบลถึง 5 คน ได้แก่ Ronald Ross ศึกษาโรคมาลาเรียในนกค้นพบวิธีที่เชื้อเข้าสู่สิ่งมีชีวิต, Charles Louis Alphonse Laveran ค้นพบเชื้อในกระแสเลือด , Julius Wagner-Jauregg นำเชื้อมาลาเรียมาใช้ในการรักษาโรคซิฟิลิสระบบประสาท, Paul Hermann Muller คิดค้นสารกำจัดแมลง DDT และ Youyou Tu ค้นพบยารักษาโรคมาลาเรีย Artemisinin ที่ยังใช้อยู่จนถึงปัจจุบัน
โรคมาลาเรียอาจจะถูกหลายคนหลงลืมไป แต่ในความเป็นจริงยังมีผู้ติดเชื้อมาลาเรียมากถึง 250 ล้านคนต่อปี และเสียชีวิตราว 6 แสนคนต่อปี โดยผู้เสียชีวิตส่วนมากเป็นเด็ก สำหรับประเทศไทยจากสถิติ ปี ค.ศ. 2013 – 2021 มีจำนวนคนติดเชื้อที่ลดลง แต่หลังจากนั้นกลับเพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตามประเทศไทยยังคงมีความตั้งใจที่จะทำให้ประเทศปลอดเชื้อมาลาเรียภายในปี ค.ศ. 2030 ที่จะถึงนี้
ซึ่งจากวงจรชีวิตของมาลาเรียเราสามารถพัฒนาวัคซีนมาจัดการเชื้อได้ 3 จุดด้วยกัน
ทำให้นักวิทยาศาสตร์พัฒนา วัคซีนมาลาเรียออกมา 3 ประเภท คือ
- Anti-infection vaccines สำหรับป้องกันไม่ให้เชื้อเข้าสู่ตับ
- Blood stage vaccines สำหรับป้องกันไม่ให้เชื้อเข้าสู่เม็ดเลือดแดง
- Transmission-Blocking vaccines สำหรับป้องกันการแพร่ของเชื้อไปสู่คนถัดไป
ขอบคุณภาพจาก โรงพยาบาลเมดพาร์ค (ที่มา : https://www.medparkhospital.com/disease-and-treatment/malaria)
ปัจจุบันมีการรับรองวัคซีนโรคมาลาเรียจาก WHO แล้วจำนวน 2 ตัว ซึ่งทั้งคู่เป็นประเภทวัคซีนอนุภาคไวรัสเสมือน (virus-like particles) คือ RTS,S/AS01 และ R21/Matrix M สำหรับใช้รักษา Plasmodium falciparum ในเด็ก และในพื้นที่ที่มีการแพร่ระบาดปานกลางถึงสูง ในขณะที่ประเทศไทยเราพบเชื้อชนิดนี้น้อย ส่วนใหญ่จะเป็น Plasmodium vivax ซึ่งผู้ป่วยมักเป็นผู้ใหญ่ ทีมวิจัยของ รศ. ดร.หวัง หงุ่ยตระกูล เห็นความสำคัญในการพัฒนาวัคซีนโรคมาลาเรียที่เหมาะสมกับประเทศไทย จึงมุ่งพัฒนา Transmission-blocking vaccines ในรูปแบบ mRNA
รศ. ดร.หวัง หงุ่ยตระกูล ได้กล่าวถึงประสบการณ์ในการขอทุนวิจัยเมื่อครั้งวัคซีน mRNA ยังไม่เป็นที่รู้จักว่า โอกาสในการได้รับทุนน้อยมาก จนกระทั่งได้ร่วมงานกับ Nobert Pardi และมีผลการทดลองเบื้องต้น การขอทุนวิจัยอีกครั้งจึงสำเร็จ ปัจจุบันทีมวิจัยได้ตีพิมพ์ผลการทดลองจาก Pvs25 mRNA vaccine ซึ่งสามารถกระตุ้นภูมิคุ้มกันต่อเชื้อมาลาเรียได้สูง และยับยั้งการแพร่ของเชื้อได้ถึง 7 เดือน หลังฉีด
และ รศ. ดร.หวัง หงุ่ยตระกูล ยังให้ความเห็นเกี่ยวกับการพัฒนาวัคซีนในอนาคตว่า หลังการระบาดของโควิด-19 ทำให้เรามีแพลตฟอร์มที่พร้อม หากเรามีข้อมูลตำแหน่งเป้าหมายของเชื้อโรคที่ต้องการศึกษาชัดเจน และมีความร่วมมือกับเครือข่าย ต่อไปการคิดค้นวัคซีนใหม่ ๆ จะเกิดขึ้นได้รวดเร็วมากยิ่งขึ้น
ทั้งนี้ เทคโนโลยี mRNA ที่ถูกนำมาใช้ในทางวิทยาศาสตร์การแพทย์มีถึง 2 แบบ ได้แก่ แบบเส้นตรง (linear mRNA) ที่บริษัท Pfizer-BioNTech นำมาพัฒนาเป็นวัคซีนโควิด-19 และแบบวง (circular mRNA) ที่นักวิจัยหลายกลุ่ม รวมถึงทีมวิจัยของมหาวิทยาลัยมหิดล ทดลองใช้เป็นรูปแบบในการพัฒนาวัคซีน
ขอบคุณภาพจาก austrian institute
ดร.ธิติภา ทศพรวิชัย อธิบายเพิ่มเติมถึง circular mRNA หรือ ‘circRNA’ ซึ่งมีประโยชน์เหนือกว่า linear mRNA ว่า เสถียรมากขึ้น ต้นทุนในการผลิตต่ำกว่า สามารถกระตุ้นการแสดงออกของโปรตีนและภูมิคุ้มกันได้มากกว่าอีกด้วย
รศ. ดร.ปฐมพล วงศ์ตระกูลเกตุ เห็นถึงข้อดีของ circRNA จึงเลือกมาใช้พัฒนาวัคซีนโควิด-19 ร่วมกับ รศ. พญ.อรุณี ธิติธัญญานนท์ อาจารย์ประจำภาควิชาจุลชีววิทยา คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล และ ศ. นพ.สุรเดช หงส์อิง หัวหน้าโครงการโรคมะเร็งในเด็กและอาจารย์แพทย์สาขาโลหิตวิทยาและมะเร็งวิทยา คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี
ผลการพัฒนาวัคซีนโควิด-19 แบบ circRNA ของทีม พบว่า
หนูที่ได้รับการฉีด circRNA vaccine ที่แสดงออกของโปรตีนหนามในชื่อ VFLIP-X
สามารถป้องกันการติดเชื้อไวรัสโควิด-19 ชนิดเชื้อเป็น สายพันธุ์ต่าง ๆ ได้แก่
สายพันธุ์ดั้งเดิม, อัลฟา, เบตา, เดลตา, B.1, เอปไซลอน , มิว , แลมบ์ดา และโอมิครอน ได้ดี
อย่างไรก็ตาม เชื้อได้มีการกลายพันธุ์ต่อเนื่อง โดยเชื้อที่มีการแพร่ระบาดในปัจจุบันเป็นสายพันธุ์โอมิครอนสายพันธุ์ย่อยต่าง ๆ เช่น XBB.1.5, XBB.1.16, EG.5.1 เป็นต้น ทีมวิจัยจึงได้ออกแบบ circRNA vaccine รุ่นที่สอง ชื่อ VFLIP-X2 เพื่อมุ่งหวังให้สามารถป้องกันการติดเชื้อสายพันธุ์โอมิครอนสายพันธุ์ย่อยต่าง ๆ รวมถึงสายพันธุ์อื่น ๆ ในอนาคต
นอกเหนือจากการพัฒนาวัคซีนโควิด-19 และมาลาเรีย รศ. ดร.ปฐมพล วงศ์ตระกูลเกตุ ยังเผยข้อมูลที่น่าสนใจว่า เราสามารถประยุกต์ใช้เทคโนโลยี mRNA พัฒนาวิธีรักษาของโรคมะเร็ง โรคหัวใจ และโรคทางพันธุกรรม และโรคติดเชื้ออื่น ๆ ได้แก่ โรคปริทันต์อักเสบเรื้อรัง (Periodontitis), การรักษาโรคมะเร็งด้วยวัคซีน linear mRNA เพื่อรักษามะเร็งผิวหนัง (melanoma) ซึ่งเป็นนวัตกรรมจาก BioNTech ที่ได้รับการรับรองจาก FDA แล้ว, การทำเวชศาสตร์ฟื้นฟู โดยใช้วัคซีน mRNA ผลิต growth factor รักษาโรคหัวใจ หรือโรคข้อเข่าเสื่อม, การบำบัดโรคทางพันธุกรรม โดยใช้ mRNA ในการผลิตโปรตีน Cas9 เป็นต้น
ติดตามบทความทางวิทยาศาสตร์ใหม่ ๆ ของเราได้ทาง
