mRNA : เทคโนโลยียุคใหม่ในการป้องกันและรักษาโรค

เสวนาพิเศษ

Nobel Prize in Mahidol Science Café 2023 Vol.1 : Physiology or Medicine 

mRNA : เทคโนโลยียุคใหม่ในการป้องกันและรักษาโรค

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2023 Katalin Karikó and Drew Weissman Mahidol Science Café
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2023 Katalin Karikó and Drew Weissman Mahidol Science Café

     โดยนักชีวเคมี และนักวิจัย mRNA วัคซีน มหาวิทยาลัยมหิดล อาทิ 

  • ดร.ธิติภา ทศพรวิชัย นักวิจัยหลังปริญญาเอก ภาควิชาชีวเคมี คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล 
  • รองศาสตราจารย์ ดร.หวัง หงุ่ยตระกูล ภาควิชาชีวโมเลกุลและพันธุศาสตร์โรคเขตร้อน คณะเวชศาสตร์เขตร้อน มหาวิทยาลัยมหิดล 
  • รองศาสตราจารย์ ดร.ปฐมพล วงศ์ตระกูลเกตุ ภาควิชาชีวเคมี คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล 
ดร.ธิติภา ทศพรวิชัย
รศ. ดร.หวัง หงุ่ยตระกูล
รศ. ดร.ปฐมพล วงศ์ตระกูลเกตุ

      ดร.ธิติภา ทศพรวิชัย ได้เริ่มต้นด้วยการเล่าเรื่องวัคซีนประเภทต่าง ๆ ที่มีการใช้กันอยู่ในปัจจุบัน

รูปแบบดั้งเดิม (Conventional platforms) ได้แก่

  • วัคซีนประเภทเชื้อตาย (Whole-inactivated virus vaccine)
  • วัคซีนประเภทเชื้อเป็นอ่อนฤทธิ์ (Live-attenuated virus vaccine)
  • วัคซีนที่ทำจากโปรตีนบางส่วนของเชื้อ (Protein subunit vaccine)
  • วัคซีนอนุภาคไวรัสเสมือน (Virus-like particle vaccine)

รูปแบบใหม่ (Next-generation platforms) ได้แก่

  • วัคซีนชนิดสารพันธุกรรม (Genetic vaccine)
  • วัคซีนชนิดใช้ไวรัสเป็นพาหะ (Viral vector vaccine)

      ก่อนจะเจาะลึกไปที่ วัคซีนชนิดสารพันธุกรรม (Genetic vaccine) ประเภท mRNA ซึ่งเกี่ยวข้องกับงานวิจัยของนักวิทยาศาสตร์ 2   ท่าน คือ ศ. ดร.กอตอลิน กอริโก (Prof. Katalin Karikó) และ ศ. นพ. ดรู ไวส์แมน (Prof. Drew Weissman) ผู้ได้รับรางวัลโนเบลสาขาการแพทย์ในปีนี้ 

ภาพที่ 1 แสดงกลไกการทำงานของ mRNA vaccine (ที่มา https://doi.org/10.1038/s41392-022-00950-y)

     ดร.ธิติภา ทศพรวิชัย อธิบาย กลไกการทำงานของ mRNA vaccine (ภาพที่ 1) ในการสร้างภูมิคุ้มกันว่า เมื่อวัคซีนเข้าไป  ในร่างกายแล้ว mRNA จะเข้าไปอยู่ในถุงหุ้ม (Endosome) และถูกปลดปล่อยออกมาเพื่อเป็นต้นแบบในการสังเคราะห์โปรตีน โปรตีนบางส่วนจะถูกส่งออกไปนอกเซลล์ บางส่วนจะไปแสดงอยู่ที่ผิวเซลล์ ทำให้ระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายเข้าใจว่าเซลล์นั้นติดเชื้อ และส่งเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดต่าง ๆ มาจัดการ

เม็ดเลือดขาวชนิด B cell ซึ่งเป็นหนึ่งในเซลล์ที่ทำหน้าที่แสดงสิ่งแปลกปลอม (Antigen-presenting cells: APCs) จะกระตุ้นภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะ (Adaptive immune response) โดยแสดงสิ่งแปลกปลอมกับ CD4+ helper T cells เพื่อเรียก CD8+ T cells ออกมากำจัดเซลล์ติดเชื้อ ขณะเดียวกัน B cell ก็จะสร้างแอนติบอดียับยั้งการติดเชื้อ พร้อมกับเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดอื่น ๆ ที่ทำหน้าที่จับกินเชื้อโรคและกระตุ้นการอักเสบไปด้วย

     ข้อดีของ mRNA vaccines ที่เหนือกว่าวัคซีนรูปแบบดั้งเดิมอื่น ๆ คือ นอกจากจะกระตุ้นให้เกิดการสร้างแอนติบอดี และ CD8+ T cells จากโปรตีนที่ไปปรากฏบนผิวเซลล์ได้แล้ว โปรตีนที่ผลิตขึ้นภายในเซลล์ ยังสามารถถูกย่อยและกระตุ้นภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะ เรียก CD8+ T cells ได้โดยตรงได้ด้วย ซึ่งมีส่วนช่วยในการทำลายเซลล์ที่ติดเชื้ออย่างมาก 

 

      ย้อนกลับไปที่ภายในถุงหุ้ม Endosome ตามปกติร่างกายเราจะมีระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด (Innate immune response) ทำหน้าที่ตรวจสอบว่าสิ่งที่เข้าไปในเซลล์เรานั้นเป็นสิ่งแปลกปลอมหรือไม่ หากตรวจพบว่าเป็นสิ่งแปลกปลอม จะเกิดการกระตุ้นให้เกิดกลไกการอักเสบเพื่อกำจัดทันที จึงเป็นปัญหาของการนำ mRNA มาใช้พัฒนาเป็นวัคซีน

เนื่องจาก mRNA สังเคราะห์ส่วนมาก มักถูกตรวจจับและทำลายอย่างรวดเร็ว

       ปัญหานี้นำไปสู่งานวิจัยชิ้นสำคัญของนักวิทยาศาสตร์ 2 ท่าน ที่ได้รับการเผยแพร่ในวารสาร Immunity ปี พ.ศ. 2548 การทดลองนี้   เกี่ยวกับการดัดแปลงนิวคลีโอไซด์ (Nucleoside) ซึ่งประกอบด้วยเบสไนโตรเจนและน้ำตาลใน mRNA โดยแทนที่เบส U หรือ Uridine ด้วย Pseudouridine (ψ) ที่ผลิตขึ้นจากหลอดทดลอง ทำให้ mRNA สังเคราะห์สามารถหลบหลีกภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด และเพิ่มการแสดงออกของโปรตีนได้ ซึ่งการค้นพบนี้มีส่วนสำคัญอย่างมากในการประยุกต์กับการผลิตวัคซีนประเภท mRNA เพื่อป้องกันการแพร่ระบาดของโรคโควิด-19 ซึ่งเป็นประโยชน์ต่อผู้คนทั่วโลก

      รศ. ดร.ปฐมพล วงศ์ตระกูลเกตุ เสริมว่า Katalin Karikó และ Drew Weissman ได้จดสิทธิบัตรงานวิจัยชิ้นนี้ ภายใต้มหาวิทยาลัยรัฐเพนซิลเวเนีย และสามารถทำรายได้ได้สูงถึง 1 พันล้านดอลลาร์สหรัฐ ซึ่งสิ่งนี้สะท้อนให้เห็นถึงความสำคัญของการจดสิทธิบัตรได้เป็นอย่างดี

 

      นอกจากเทคโนโลยี mRNA จะนำมาประยุกต์ใช้ในการผลิตวัคซีนโควิด – 19 ยังสามารถนำมาพัฒนาวัคซีนโรคติดเชื้ออื่น ๆ เช่น โรคมาลาเรีย ซึ่งถือเป็นหนึ่งในโรคติดเชื้อที่เป็นปัญหาทางสาธารณสุข ด้วยความสามารถในการดื้อยา และหลบหลีกระบบภูมิคุ้มกันได้เป็นเวลานานอีกด้วย

ขอบคุณภาพจาก โรงพยาบาลเมดพาร์ค (ที่มา : https://www.medparkhospital.com/disease-and-treatment/malaria)

      รศ. ดร.หวัง หงุ่ยตระกูล ผู้ได้ร่วมงานกับ Dr. Nobert Pardi หนึ่งในทีมวิจัยของ Prof. Drew Weissman ในการผลิตวัคซีนสำหรับการรักษาโรคมาลาเรีย หรือ โรคไข้จับสั่น เกิดจากการติดเชื้อ Plasmodium spp. ในเม็ดเลือดแดง โดยมีพาหะคือ ยุงก้นปล่อง (Anopheles) กล่าวว่า วงการวิทยาศาสตร์การแพทย์และสาธารณสุขมีความพยายามในการรักษาและป้องกันโรคมาลาเรียมาอย่างยาวนาน

 

      ที่ผ่านมามีนักวิทยาศาสตร์ที่ศึกษาเกี่ยวกับการรักษาโรคมาลาเรียได้รับรางวัลโนเบลถึง 5 คน ได้แก่ Ronald Ross ศึกษาโรคมาลาเรียในนกค้นพบวิธีที่เชื้อเข้าสู่สิ่งมีชีวิต, Charles Louis Alphonse Laveran ค้นพบเชื้อในกระแสเลือด , Julius Wagner-Jauregg นำเชื้อมาลาเรียมาใช้ในการรักษาโรคซิฟิลิสระบบประสาท, Paul Hermann Muller คิดค้นสารกำจัดแมลง DDT และ Youyou Tu ค้นพบยารักษาโรคมาลาเรีย Artemisinin ที่ยังใช้อยู่จนถึงปัจจุบัน

 

      โรคมาลาเรียอาจจะถูกหลายคนหลงลืมไป แต่ในความเป็นจริงยังมีผู้ติดเชื้อมาลาเรียมากถึง 250 ล้านคนต่อปี และเสียชีวิตราว 6 แสนคนต่อปี โดยผู้เสียชีวิตส่วนมากเป็นเด็ก สำหรับประเทศไทยจากสถิติ ปี ค.ศ. 2013 – 2021 มีจำนวนคนติดเชื้อที่ลดลง แต่หลังจากนั้นกลับเพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตามประเทศไทยยังคงมีความตั้งใจที่จะทำให้ประเทศปลอดเชื้อมาลาเรียภายในปี ค.ศ. 2030 ที่จะถึงนี้

ดังนั้น หากต้องการป้องกันการสูญเสียจากมาลาเรียตั้งแต่ต้นเหตุ และหยุดการระบาดของมาลาเรีย การพัฒนาวัคซีนคือคำตอบ

ซึ่งจากวงจรชีวิตของมาลาเรียเราสามารถพัฒนาวัคซีนมาจัดการเชื้อได้ 3 จุดด้วยกัน

ทำให้นักวิทยาศาสตร์พัฒนา วัคซีนมาลาเรียออกมา 3 ประเภท คือ

  • Anti-infection vaccines สำหรับป้องกันไม่ให้เชื้อเข้าสู่ตับ
  • Blood stage vaccines สำหรับป้องกันไม่ให้เชื้อเข้าสู่เม็ดเลือดแดง
  • Transmission-Blocking vaccines สำหรับป้องกันการแพร่ของเชื้อไปสู่คนถัดไป

ขอบคุณภาพจาก โรงพยาบาลเมดพาร์ค (ที่มา : https://www.medparkhospital.com/disease-and-treatment/malaria)

      ปัจจุบันมีการรับรองวัคซีนโรคมาลาเรียจาก WHO แล้วจำนวน 2 ตัว ซึ่งทั้งคู่เป็นประเภทวัคซีนอนุภาคไวรัสเสมือน (virus-like particles) คือ RTS,S/AS01 และ R21/Matrix M สำหรับใช้รักษา Plasmodium falciparum ในเด็ก และในพื้นที่ที่มีการแพร่ระบาดปานกลางถึงสูง ในขณะที่ประเทศไทยเราพบเชื้อชนิดนี้น้อย ส่วนใหญ่จะเป็น Plasmodium vivax ซึ่งผู้ป่วยมักเป็นผู้ใหญ่ ทีมวิจัยของ รศ. ดร.หวัง หงุ่ยตระกูล เห็นความสำคัญในการพัฒนาวัคซีนโรคมาลาเรียที่เหมาะสมกับประเทศไทย จึงมุ่งพัฒนา Transmission-blocking vaccines ในรูปแบบ mRNA

 

      รศ. ดร.หวัง หงุ่ยตระกูล ได้กล่าวถึงประสบการณ์ในการขอทุนวิจัยเมื่อครั้งวัคซีน mRNA ยังไม่เป็นที่รู้จักว่า โอกาสในการได้รับทุนน้อยมาก จนกระทั่งได้ร่วมงานกับ Nobert Pardi และมีผลการทดลองเบื้องต้น การขอทุนวิจัยอีกครั้งจึงสำเร็จ ปัจจุบันทีมวิจัยได้ตีพิมพ์ผลการทดลองจาก Pvs25 mRNA vaccine ซึ่งสามารถกระตุ้นภูมิคุ้มกันต่อเชื้อมาลาเรียได้สูง และยับยั้งการแพร่ของเชื้อได้ถึง 7 เดือน หลังฉีด

 

      และ รศ. ดร.หวัง หงุ่ยตระกูล ยังให้ความเห็นเกี่ยวกับการพัฒนาวัคซีนในอนาคตว่า หลังการระบาดของโควิด-19 ทำให้เรามีแพลตฟอร์มที่พร้อม หากเรามีข้อมูลตำแหน่งเป้าหมายของเชื้อโรคที่ต้องการศึกษาชัดเจน และมีความร่วมมือกับเครือข่าย ต่อไปการคิดค้นวัคซีนใหม่ ๆ จะเกิดขึ้นได้รวดเร็วมากยิ่งขึ้น

 

      ทั้งนี้ เทคโนโลยี mRNA ที่ถูกนำมาใช้ในทางวิทยาศาสตร์การแพทย์มีถึง 2 แบบ ได้แก่ แบบเส้นตรง (linear mRNA) ที่บริษัท Pfizer-BioNTech นำมาพัฒนาเป็นวัคซีนโควิด-19 และแบบวง (circular mRNA) ที่นักวิจัยหลายกลุ่ม รวมถึงทีมวิจัยของมหาวิทยาลัยมหิดล ทดลองใช้เป็นรูปแบบในการพัฒนาวัคซีน

ขอบคุณภาพจาก austrian institute 

(ที่มา : https://austrian-institute.org/en/blog/the-mrna-vaccine-makers-got-rich-but-not-at-the-taxpayers-expense/)

      ดร.ธิติภา ทศพรวิชัย อธิบายเพิ่มเติมถึง circular mRNA หรือ ‘circRNA’ ซึ่งมีประโยชน์เหนือกว่า linear mRNA ว่า เสถียรมากขึ้น ต้นทุนในการผลิตต่ำกว่า สามารถกระตุ้นการแสดงออกของโปรตีนและภูมิคุ้มกันได้มากกว่าอีกด้วย

 

      รศ. ดร.ปฐมพล วงศ์ตระกูลเกตุ เห็นถึงข้อดีของ circRNA จึงเลือกมาใช้พัฒนาวัคซีนโควิด-19 ร่วมกับ รศ. พญ.อรุณี ธิติธัญญานนท์ อาจารย์ประจำภาควิชาจุลชีววิทยา คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล และ ศ. นพ.สุรเดช หงส์อิง หัวหน้าโครงการโรคมะเร็งในเด็กและอาจารย์แพทย์สาขาโลหิตวิทยาและมะเร็งวิทยา คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี

      ผลการพัฒนาวัคซีนโควิด-19 แบบ circRNA ของทีม พบว่า

หนูที่ได้รับการฉีด circRNA vaccine ที่แสดงออกของโปรตีนหนามในชื่อ VFLIP-X

สามารถป้องกันการติดเชื้อไวรัสโควิด-19 ชนิดเชื้อเป็น สายพันธุ์ต่าง ๆ ได้แก่

สายพันธุ์ดั้งเดิม, อัลฟา, เบตา, เดลตา, B.1, เอปไซลอน , มิว , แลมบ์ดา และโอมิครอน ได้ดี     

 

      อย่างไรก็ตาม เชื้อได้มีการกลายพันธุ์ต่อเนื่อง โดยเชื้อที่มีการแพร่ระบาดในปัจจุบันเป็นสายพันธุ์โอมิครอนสายพันธุ์ย่อยต่าง ๆ เช่น XBB.1.5, XBB.1.16, EG.5.1 เป็นต้น ทีมวิจัยจึงได้ออกแบบ circRNA vaccine รุ่นที่สอง ชื่อ VFLIP-X2 เพื่อมุ่งหวังให้สามารถป้องกันการติดเชื้อสายพันธุ์โอมิครอนสายพันธุ์ย่อยต่าง ๆ รวมถึงสายพันธุ์อื่น ๆ ในอนาคต

      นอกเหนือจากการพัฒนาวัคซีนโควิด-19 และมาลาเรีย รศ. ดร.ปฐมพล วงศ์ตระกูลเกตุ ยังเผยข้อมูลที่น่าสนใจว่า เราสามารถประยุกต์ใช้เทคโนโลยี mRNA พัฒนาวิธีรักษาของโรคมะเร็ง โรคหัวใจ และโรคทางพันธุกรรม และโรคติดเชื้ออื่น ๆ ได้แก่ โรคปริทันต์อักเสบเรื้อรัง (Periodontitis), การรักษาโรคมะเร็งด้วยวัคซีน linear mRNA เพื่อรักษามะเร็งผิวหนัง (melanoma) ซึ่งเป็นนวัตกรรมจาก BioNTech ที่ได้รับการรับรองจาก FDA แล้ว, การทำเวชศาสตร์ฟื้นฟู โดยใช้วัคซีน mRNA ผลิต growth factor รักษาโรคหัวใจ หรือโรคข้อเข่าเสื่อม, การบำบัดโรคทางพันธุกรรม โดยใช้ mRNA ในการผลิตโปรตีน Cas9 เป็นต้น

การเสวนา Nobel Prize in Mahidol Science Café 2023 Vol.1 : Physiology or Medicine

mRNA : เทคโนโลยียุคใหม่ในการป้องกันและรักษาโรค

ติดตามบทความทางวิทยาศาสตร์ใหม่  ๆ ของเราได้ทาง

https://science.mahidol.ac.th/simple-science/